伝説の秘宝“クリスタル・スカル”が世界の終末を予言する悪夢を見たウィル(マット・ランター)は、悪夢が現実となったパニック状態の世界を救うには、クリスタル・スカルを手に入れ、祭壇に戻す以外に方法がないことを知る。人類滅亡を阻止するため、ウィルと仲間たちは秘宝があるというアメリカ自然史博物館に行く。
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